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［摘
要］
阿达帕林具有较强的抗炎、抗增生和调节表皮细胞分化的能力，笔者就阿达帕林的药理学特性、药代动〖CM（51*2〗力学特性、临床应用及安全性进行了综述。阿达帕林外用除对痤疮有较好的疗效外，还可用于治疗其它角化异常性皮肤病。
［关键词］ 阿达帕林；皮肤角化异常
［中图分类号］
R 751.05
［文献标识码］ A
［文章编号］ 1001-7089(2004)12-0753-03
阿达帕林（adapalene）是人工合成的第3代维A酸类药物，其外用剂型为0.1%阿达帕林凝胶。它具有比其他外用维A酸类药物（即全反式维A酸）更强的抗炎、抗增生和调节表皮细胞分化的能力，而其不良反应并不高于其他同类药物［1］。阿达帕林外用特别是对痤疮有较好的疗效，另外它还可用于治疗其他角化异常性皮肤病，如扁平疣、毛周角化病、Darier’s病、日光性角化和某些光损伤性疾病等。
现将近年来有关本药的应用进展进行综述。
1
阿达帕林的药理学特性
阿达帕林是一种新的视黄醇类药物，是全芳香酸的萘甲酸衍生物，属第3代维A酸类药物。如同其他外用维A酸类药物(tretinoin or retinoid acid，RA)一样，
阿达帕林具有广泛的药理活性， 包括抗炎、抗增生等；此外本药具有一些独特的药理作用特点，其药理学作用包括以下几个方面。
1.1 调节细胞和组织分化作用 维A酸有两大类细胞内受体即维A酸受体（RARs）和维A酸X受体（RXRs）， 这两大家族分别由3个亚型组成即RARα，β，γ和RXRα，β，γ。 阿达帕林选择性结合表皮细胞核内的RAR-β和RAR-γ受体，由于其特殊的分子立体结构，阿达帕林选择性结合RAR-γ受体的亲和力更强，而不显示与胞浆维A酸结合蛋白（cytosolic retinoic acid binding
protein，CRABP）的亲和力［1］。
通过使用RAR选择性完全拮抗剂CD 2665进行研究发现，阿达帕林的药理活性是由它与RARs特别是RAR/RXR异构二聚体的相互作用而介导的。这种具有高度定向结合作用的亲和性作用于角质形成细胞的终末分化过程，
使分化的相关基因表达减少， 包括基底上角蛋白K1和K10，
兜甲蛋白（角质形成细胞壁的主要成分）和巨原纤维，并上调细丝聚集素，下调谷氨酰氨转移酶、抗白细胞蛋白酶（SKALP）、套膜蛋白、过度增生的角蛋白K6和K16以及巨噬细胞移动抑制相关因子（MRP-8）等。 体外实验证明阿达帕林对正常人角质形成细胞的分化有较强的调节能力［2～5］。在鼠模型抑制胚胎癌细胞F 9分化的作用上， 阿达帕林比RA强3倍［5］。此外，阿达帕林使角质形成细胞产生的神经酰氨增加从而增加毛囊漏斗内部的屏障功能［6］。
1.2
抗增生作用 鸟氨酸脱羧酶活化是诱导细胞DNA重新合成的先决条件，从而使细胞增殖能力增强。动物实验表明局部应用阿达帕林能够抑制裸鼠表皮细胞的鸟氨酸脱羧酶活性［2］。 此外，阿达帕林对Hela细胞的增生有很强的抑制作用，这种来源于宫颈癌的分化细胞具有高度增生活性，已经被常规用于研究维A酸类药物的抗增生作用［3，4］。最近的一项实验还发现阿达帕林外用对小鼠皮脂腺细胞的增生有较强的抑制作用［1］。 在抑制人角质形成细胞谷胺酰氨转移酶的作用上，阿达帕林比RA强10倍［5］。
1.3
抗炎症作用 阿达帕林主要通过抑制人多形核白细胞5和15-脂氧合酶通路而抑制花生四烯酸的氧化代谢过程，由此对人外周血中性粒细胞的趋化产生抑制作用。
体内实验显示阿达帕林具有中等程度到强度的抗炎活性，其作用与消炎痛和倍他米松相似，强于其他维A酸类药物［2］。体外实验证实维A酸可抑制IL6的释放，并抑制单个核白细胞释放炎症前细胞因子干扰素γ（IFN-γ）。在鼠模型花生四烯酸引起的耳水肿中，阿达帕林有显著抗炎作用而RA作用甚微。在巴豆油引起的鼠皮肤炎症实验中，阿达帕林具有中效抗炎作用，而RA无明确作用。
1.4
稳定性 阿达帕林具有独特的化学稳定性，对光和氧化剂具有较高的稳定性，
同时其具有高亲脂性，易于通过毛囊［1］。
1.5
毒理学作用 动物实验发现口服或局部外用阿达帕林2年并没有显示其具有致癌作用，对动物的繁殖力、生长、发育也没有影响。研究中给动物局部外用阿达帕林凝胶剂量超过临床用药剂量的50倍时仍没有显示明显的致畸作用［1］。
2
阿达帕林的药代动力学特性
阿达帕林在结构上是一种微晶体悬浮形式， 其活性成分的颗粒直径为3～10
μm，使药物在表皮残留多，真皮吸收少，降低全身副作用。
在一项人体实验中，给受试者皮肤局部涂用经放射性同位素标记的阿达帕林凝胶后于不同时间检测血、尿、粪等标本，结果均未检出阿达帕林及其代谢产物。说明局部外用阿达帕林后经皮肤渗透吸收很少（0.25 ng/ml）［1］。研究还发现阿达帕林凝胶外用15 h后其用量的60.0%仍保留在表皮，而进入表皮的量约占用量的3.6%，进入真皮的量约为0.6%［2］。 由于其独特的制剂特点， 阿达帕林选择性穿透毛囊。 外用5
min后沿毛囊皮脂腺单位渗透至50 μm，24 h渗透至400 μm，而向周围组织渗透很少。
由于阿达帕林具有比RA更好的物理化学性质，其比RA起效快，在使炎性皮损的明显减少方面，使用阿达帕林组出现在2～6周，而RA组出现在6～12周［7］。
3
阿达帕林临床应用
3.1
痤疮 雄激素刺激引起油脂分泌增多及毛囊壁异常角化，导致微粉刺形成。
脂质丰富的厌氧环境有利于痤疮棒状杆菌的繁殖，使毛囊皮质腺导管被细菌阻塞。痤疮棒状杆菌释放趋化因子，吸引嗜中性粒细胞，导致炎症反应, 形成炎症性丘疹及脓疱即痤疮［8］。
阿达帕林作用于角质形成细胞的分化，使毛囊角化正常化，抑制粉刺形成并溶解粉刺，减小毛囊直径，使角质层疏松，加速粉刺排出，抑制皮脂腺增生和炎症反应，从而达到治疗痤疮的目的［2］。 在对Rhino鼠痤疮模型的研究中阿达帕林显示出剂量依赖性的减少毛囊数量的作用，此作用比RA 更强［5］。
大量临床试验证明阿达帕林对轻、中度痤疮及炎性、非炎性皮损均有较好的疗效。 阿达帕林外用至少与维A酸类药物同样有效，可能效果更好，并可用于口服药治疗痤疮停止服药后的维持治疗［4］。 欧洲一项多中心研究，总结了完成12周治疗的轻、中度痤疮患者213例，表明阿达帕林组与维A酸组的临床疗效相当，
但是阿达帕林组的起效时间快于维A酸组，尤其在治疗2~4周期间的疗效更加显著，显示其起效较快的特点［1］。
3.2
其它角化异常及色素异常性皮肤病
阿达帕林外用治疗其它角化与色素异常性疾病的报道较多，包括毛周角化病、Darier’s病、扁平疣、毛囊红斑黑变病、日光性角化病及某些光损伤性皮肤病等。
3.2.1
毛周角化病
本病是一种遗传性皮肤病，临床表现为针头大小毛囊角化性丘疹，在毛囊口出现微小角栓，是由浓缩的皮脂分泌物和毛囊的上皮细胞聚集在毛干周围而构成的。皮损发生于毛囊处，不融合。
阿达帕林存在于水性基质中的悬浮颗粒内，具有特定的大小，专门渗透毛囊皮脂腺，使活性成分聚集于病变部位，从而在病变部位产生较强的抑制毛囊口角质形成细胞过度增生角化和调节分化作用。谭恩鹏等［9］对33例使用阿达帕林凝胶治疗毛周角化病的患者进行观察，前2周每晚外用1次，之后每天早晚各1次，治疗8周的有效率为78.8%,
其中以面颊部皮损疗效最佳，随访半年未见复发。
3.2.2
Darier’s病
本病是一种常染色体不规则显性遗传性皮肤病，早期的皮损为细小坚实、正常肤色的小丘疹，不久即有油腻、灰棕色或黑色的痂覆盖其上，丘疹逐渐增大成疣状，并聚集融合形成不规则斑块。组织病理学显示角化过度，特殊形态的角化不良，形成谷粒和圆体，基底层上棘层松解形成裂隙，棘层肥厚，乳头瘤样增生。
曾有人采用口服及外用维A酸类药物治疗Darier’s病，但是系统用药产生的全身不良反应限制了口服维A酸的使用。
还有人使用外科手术、铒YAG激光、外用10%氟尿嘧啶软膏、他扎罗汀、钙泊三醇等治疗Darier’s病，效果均不理想，有时需同时外用皮质类固醇激素以减轻刺激性。Burge［10］报道11例患者外用异维A酸凝胶治疗3个月，6例患者好转50.0%以上，但有红斑、烧灼感及刺激感。阿达帕林选择性结合表皮细胞核内的RAR受体，对细胞的角化和分化起调节作用，并且具有较强抗炎作用是用于治疗本病的基础。 1例皮损限于肢端的Darier’s病患者，每晚1次应用阿达帕林凝胶，4周后手部皮损痊愈，6周后足跖部皮损痊愈，且刺激性小，其他副作用也较少。
结果提示阿达帕林用于治疗限局性Darier’s病的疗效比较理想，但尚需要大样本的临床研究加以证实［11］。
3.2.3
扁平疣
是由人乳头瘤病毒引起的一种临床上很常见的皮肤病，好发于青壮年面部和手部等部位，表现为数目较多的米粒至绿豆大小扁平隆起的丘疹，病程长，影响美容。其病理特征是棘层及颗粒层角质形成细胞增生、体积增大和空泡化，在皮肤表面形成新生物。
维A酸类药物治疗扁平疣的机理尚不清楚，可能是由于其起多种作用，包括从酶水平、前列腺生成及环核甙酸等途径影响上皮组织，纠正了扁平疣病理改变，使皮损消失。阿达帕林不但和全反式维A酸或异维A酸有相同的作用，且具有较强的抗炎作用，皮肤刺激性显著低于全反式维A酸。 谢勇［12］报道使用阿达帕林凝胶治疗32例扁平疣患者，每晚1次外用，4周后有效率为31.2%；8周后痊愈率28.1%，有效率为75.0%。
提示阿达帕林外用可能对扁平疣有效。
3.2.4
毛囊红斑黑变病
阿达帕林除了可抑制毛囊口角质形成细胞过度增生和分化以外，还可减少黑素小体输入角质形成细胞，从而抑制酪氨酸酶活性，减少黑素形成。阿达帕林外用增加了细胞色素P-450 RA-4氢氧化酶的活性，使维A酸转化成无活性的4-OH代谢产物，从而抑制多巴及多巴醌的形成，也就减少了黑素的形成。 刘岩等［13］总结了22例使用0.1%阿达帕林凝胶治疗面颈部毛囊红斑黑变病的患者，前两周每晚外用1次，之后每天早晚各1次。 经过10周治疗，对毛囊性丘疹的有效率为50.0%，对色素沉着的有效率为18.0%。
3.2.5
日光性角化病
多见于白种人，白化病患者发生率较高，照射日光、紫外线和放射、辐射等可诱发本病，多发生于老年皮肤光暴露部位。开始表现为日晒皮肤上肤色或淡红色扁平丘疹、小结节或红斑、色素斑等，皮损表面疣状增殖，成为斑块，表面可出现黏着性鳞屑。少数患者形成糜烂、溃疡而继发皮角或鳞癌。组织病理可表现为角化过度，角化不全，颗粒层灶性增厚或消失，棘细胞排列紊乱。表皮中出现角化不良细胞及不典型细胞，部分皮损与表皮原位癌相似。Michael等［14］分别使用0.1%、0.3%阿达帕林凝胶对日光性角化病进行治疗观察，同时采用基质作为对照。
用药方法为治疗第1个月每天外用1次，之后9个月每天用药2次。结果显示采用0.1%阿达帕林凝胶治疗的28例患者中64.0%皮损显著好转，36.0%表现为轻度好转或皮损无变化；而单独使用基质对照的28〖CM（17〗例患者的皮损表现为显著好转者为36.0%，64.0%的患者皮损轻度好转或无变化。治疗前后分别取皮损进行组织病理学检查，结果发现与基质相比，使用阿达帕林凝胶治疗的日光性角化病患者的皮损中鳞状上皮非典型增生减少，减少表皮角化不良，使角质形成细胞趋于正常化，同时颗粒层增厚，表皮中黑素分布减少，黏蛋白量增加。
此外，文献还报道阿达帕林可用于治疗光线性雀斑样痣等日光损伤性皮肤病［15］、口周皮炎等疾病［16］。
4
阿达帕林的安全性
基础和临床应用研究均表明0.1%阿达帕林凝胶外用安全性好。
其不良反应如局部烧灼感、红斑、水肿、干燥、脱屑等发生率较低且程度不严重，有较好的皮肤耐受性［1］。
5
阿达帕林与其他外用维A酸类药物安全性比较
传统的外用维A酸类药物（RA）在治疗寻常型痤疮上疗效确实很好，但其刺激性等副作用限制了它的使用。RA由于其分子结构中一系列脆弱的二价键链条使分子不稳定以及受体选择性差引起局部刺激。实验表明RA可被很多因素降解：暴露于日光24 h内， 60.0%～80.0%的基线RA浓度降解；使用RA同时如果使用氧化剂如过氧化苯甲酰，4 h内80.0%的RA降解，24
h全部消失。为了寻找更稳定的分子， 使其具有RA的作用而减少其副作用，人们研制出萘甲酸衍生物——阿达帕林。
阿达帕林刺激性小的原因在于： ①分子稳定：RA不稳定的二价键链条被萘甲酸芳香环取代，使分子在光照和氧化剂作用下仍保持稳定，72 h也不会降解。 ②受体结合高度选择性：RA进入细胞后，首先要与胞浆维A酸结合蛋白（CRABP）结合， 且与核受体RARα，β，γ的结合没有选择性。 阿达帕林不与CRABP结合，而是选择性地与核受体RAR-β和RAR-γ受体结合位点的特异氨基酸结合，再结合RXR，进一步结合到DNA特异位点，调节转录机制，影响蛋白合成，调节细胞增生和分化，故特异性高，副作用小。
③细胞毒性小：研究发现，不同的维A酸对角质形成细胞有不同程度的细胞毒作用，阿达帕林分子呈中性，与维A酸的长链有机酸相比，其对角质形成细胞的细胞毒作用小。 ④阿达帕林有明确的抗炎作用而其他维A酸的这种作用并不明确［17］。
在刺激与耐受性研究中分别以0.1%阿达帕林凝胶和0.025%维A酸凝胶进行斑贴试验：以0～4级刺激指数衡量其刺激性。
阿达帕林为0.07，而维A酸是3.42。 经表皮水分丢失（transepidermal water loss，TEWL）是检测药物刺激性的另一指标， 因其可反映角质层的完整性，角质层损伤时，TEWL升高。
对0.1%阿达帕林凝胶和0.025%维A酸凝胶进行比较发现： 使用5天后，与基线相比， 阿达帕林组TEWL无变化， 维A酸组TEWL从5 g/(m2.h)升至27 g/（m2.h)，从而说明阿达帕林比RA刺激性小［18，19］。Galvin等［17］对0.1%阿达帕林凝胶和6种不同类型维A酸类外用制剂进行了药物耐受性比较，这6种制剂的剂型分别为凝胶、软膏及微球剂型，药物浓度从0.01%到0.1%。结果发现0.1%阿达帕林凝胶比上述6种维A酸类药的刺激性都要小。
总之， 阿达帕林作为第3代维A酸类药物，除了具有比全反式维A酸等维A酸类药物更强的调节表皮细胞分化、抑制毛囊口角质形成细胞增生和角化、抑制皮脂腺细胞增生、溶解角栓及粉刺的作用外，还具有较强的抗炎作用。因其独特的稳定性，使其在疗效和耐受性上都较其他维A酸类药物明显提高。
［ 参
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