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［摘
要］ 本文总结了人类皮肤中5-羟色胺的代谢通路及由此形成的5-羟色胺能系统在人类皮肤中的病理生理作用机制。人类皮肤中5-羟色胺可能是由黑素细胞合成降解，其代谢中的酶及产物褪黑(激)素在黑素细胞、角质形成细胞、成纤维细胞中有不同的表达。人类皮肤中5-羟色胺能系统包括5羟色胺及其代谢中的关键酶和重要代谢成分（如褪黑素），也许正是该系统促成了皮肤旁分泌、自分泌、内分泌功能的变化而出现相应的皮肤病(如湿疹、银屑病、斑秃)，因此，研究5-羟色胺局部合成和细胞定位对皮肤病理诊断及揭示相关皮肤病的发病机理具有重要意义
［关键词］
5-羟色胺;人类皮肤
［中图分类号］
R 711.72 ［文献标识码］ A ［文章编号］
1001-7089(2005)09-0-0
5-羟色胺（5hydroxytryptamine，也叫血清素，serotonine，简称5-HT）在皮肤中有许多作用，例如渗出、血管舒缩、炎症和致痒等。5HT是褪黑(激)素（melatonin，简称MT
，Mel，MLT）的前体，也是一种神经递质、激素、细胞因子及生长因子。5-HT的作用是由膜表面受体介导的［1］。一直以来，人们认为在皮肤病理生理中的作用机制主要是由于它的血管活性作用、免疫调节作用以及所参与的过敏反应所致［2］。
目前研究发现人类皮肤能产生5HT和将其转化成MT，5-HT能系统包括5羟色胺及其代谢中的关键酶和重要代谢成分（如：褪黑素），因此研究5-HT能系统局部合成和细胞定位可能成为皮肤病理诊断的重要依据［3］。
1 5-HT的代谢通路
研究发现在人类皮肤、人工培养的皮肤细胞及黑素瘤细胞中5HT的代谢通路有显著的表达［4］。这种多步骤的通路开始于色氨酸羟化酶（TPH，编号EC(1.14.16.4)催化下的L-色氨酸的羟化反应。紧接着由5-羟色氨酸脱羧酶(AAD，编号EC
4.1.1.28)催化脱羧形成5HT，尔后由芳香烷基胺-N-乙酰基转化酶(AANTA，EC2.3.1.87)作用下乙酰化生成N乙酰5-HT（NAS），进一步由羟吲哚氧化甲基转移酶(HIOMT)催化甲基化生成褪黑(激)素（MT）［4］，因此5-HT代谢可以进行局部测定，这取决于局部环境及解剖位置等条件［1］。
2 5HT的来源
虽然5-HT在哺乳类动物皮肤中可以合成:仓鼠皮肤肥大细胞就能合成5-HT，但是人类皮肤肥大细胞却不能合成和释放5-HT，5-HT可以在默克尔细胞、人类皮肤黑素细胞及黑素瘤细胞中检测到［5］。研究发现黑素细胞是人类皮肤5-HT的来源。5-HT可能是由黑素细胞产生并在原位转化成NAS和褪黑素或释放入细胞间质中被角质形成细胞吸收代谢成NAS和褪黑素。这种模式可通过检测皮肤和培养的皮肤
细胞中 AANTA和HIOMT活性来证实，也可以检测皮肤样本中的NAS，还可以检测未成熟的角质形成细胞中的NAS和
MT［6］。研究发现人类黑素瘤细胞能合成和代谢5-HT及MT［7］。黑素细胞是神经嵴来源的细胞，正常或恶性的，能承担特征性的代谢通路的表达及产生黑素。MT对黑素细胞可能有显著的作用，它能抑制黑素产生（在药理剂量下）或黑素瘤增值（在生理浓度下）［5］。
3
催化5-HT代谢的关键酶
研究揭示人类皮肤和培养的皮肤细胞能转化L色氨酸产生5-HT及代谢5-HT形成NAS和MT。这个结论是基于许多实验证实TPH，AANAT，HIOMT基因的表达，5-HT代谢成NAS和MT，以及检测中间代谢产物来作出的［1］。
3.1
TPH 研究显示，在人类皮肤中有TPH mRNA和蛋白质表达，它在正常的和恶性的黑素细胞中定位显著不同。这些发现强有力的支持皮肤中5HT的存在及真皮和表皮中不同细胞群体具有不同的羟化L色氨酸的潜能。这个系统似乎表现为在体内高分隔水平下被分隔成一种紧密调节的皮肤内环境［3］。
现在认为TPH1在外周组织中呈显著的酶学表达，而TPH2则显著的表达在中枢神经系统中［1］
。
3.2
MAO 单胺氧化酶(MAO)可以脱掉5-HT的胺基。研究认为MAO-A外显子(uVNTR)基因型也许是一种常见基因因子，是它对关键的单氨酸氧化酶A(MAO-A)底物(包括5-HT)在氧化能力方面表现显著个体差异的决定因素［8］。
3.3
HIOMT 研究显示在表皮和毛囊来源的角质形成细胞及黑素细胞中有HIOMT的表达，与在真皮和毛囊乳头成纤维细胞中一样，说明在不同的表皮层，附属器和真皮区域中褪黑素能通路在起作用［9］。
3.4
sNAT 研究显示5-羟色胺N-乙酰转化酶(sNAT)免疫活性可以在人类头部皮肤基底层以上的不同角质形成细胞中检测到［1］。
3.5
AANAT 有报道AANAT活性可通过色氨酸和5HT来计算，与白种人皮肤或未成熟的正常角质形成细胞及黑素细胞相比，黑素瘤细胞中针对5-HT的AANAT活性比较高;也许皮肤种族色素和皮肤病理(黑素瘤)类型两者都是5-HT乙酰化的反应速率和特异性的重要决定因素［1］。
3.6
AAD 研究发现5-羟色氨酸脱羧酶(AAD)可以在表皮角质形成细胞和伴随实际蛋白表达的黑素细胞中检测到［1］。
4 5-HT代谢中的成分
除了5-HT的局部交叉反应(在表皮和真皮中)外，5-HT代谢中的成分也很可能有重要的作用［1］
。
4.1
MT MT是5-HT的重要代谢产物，对心脏节律、细胞因子和(或)生物因子具有重要的调节作用［4］。有学者认为人类头皮中有MT受体的免疫学定位，例如，针对MT1的免疫反应在角质形成细胞、血管(BV)、小汗腺上皮细胞(ESG)中有显著的表达，而MT2受体表达于ESG中［1］。研究还证实褪黑素能系统显著的表达于黑素瘤细胞中，这个系统在代谢培养的细胞中也存在。5-甲基色胺(5MTT)和5-甲氧吲哚乙醇(5MTOL)的识别，说明MT的代谢产生了这些成分［1］。
上述发现说明这种假定的模式的生理学意义在于5HT能或褪黑素系统在皮肤生理中起作用，例如它们的功能受损害，这个新的家族皮肤分子可能在皮肤病的发病中起作用［1］。
褪黑素的作用是通过受体依赖和非受体依赖机制介导的，也可以通过它的抗氧化和抗辐射效应起作用。反过来，MT也能起激素、神经递质、细胞因子、生物学修饰和免疫调节作用［1］。因此，内生5HT的合成和它转变成MT的发现揭示了这种通路在黑素细胞病理生理中具有重要的作用［1］。
因此，人类皮肤可被定义成另外一种内分泌器官，它能自身合成MT。 已经发现MT相关的作用是有益于预防皮肤癌和皮肤衰老［9］。
4.2 5HT转运体(5-HTT)
研究证实5羟色氨酸(5-HTP)转运体在培养的HaCaT细胞中存在免疫反应。因为TPH活性在HaCa
T角质形成细胞中较低，5-HT必须被5HTT转运到细胞中去，因此旁分泌和自分泌机制可能共存于表皮间质中，从而达到调节5-HT和把它转变成生物学活性成分［1］。
5 5-HT在一些皮肤病中的表达和分布
5HT与一些皮肤病相关，5-HT局部合成和细胞定位在皮肤病学中的诊断已变得十分重要［3］
。 黄建国等发现5HT在慢性湿疹、银屑病皮损中棘细胞、小汗腺细胞、皮脂腺细胞和毛囊中有显著表达，而正常对照皮肤中却无表达［10，11］。
对人头皮的研究进一步证实在表皮和附属器结构与真皮间质细胞中一样存在5HT免疫反应。黄建国等发现5HT与头发生长有关，在斑秃发病机制中起作用［12］。在皮肤肥大细胞中也存在显著的5HT免疫反应的表达，这与人类肾上腺髓质中外周血管肥大细胞中5HT免疫反应一样。
人类整个皮肤和皮肤细胞表达膜受体介导5-HT活性［2，13］，这个观点通过人类皮肤中5HT1A，1B，2A，2B，2C，和5-HT7受体mRNA基因编码分析和表达的识别得到证实［2］。研究进一步证实5HT1A蛋白表达于基底层表皮黑素细胞；5-HT2A则发现于湿疹的上表皮，它的分布比在正常对照皮肤中更加均一化［13］。5-HT3受体则在对照者和湿疹样皮肤的生发层表皮中表达。药物学研究证实5HT3受体在感觉神经末梢中有表达［1］。
6 5-HT的功能
有报道5-HT2B介导5-HT抗凋亡效应，其靶体是线粒体［15］，其生长因子之活性则可能是通过以下受体亚型介导:
5-HT1A，5-HT1B，5-HT2A，5-HT2B和5HT2C［2］。
目前发现的5HT及MT局部合成是对这些活动表达提供了机制上的支持［1］。这些成分可能通过旁分泌或自分泌机制起作用，反过来也在这种水平上调节皮肤功能。揭示了一个新的皮肤病理生理学调节和失调节作用机制［1］。虽然这种内生5HT和MT及它们代谢的完整意义尚未确定，但是已经通过测定发现了5HT和MT受体在皮肤细胞中的表达。
研究显示，D4DR（多巴胺D4受体）外显子Ш，5-HTT前体基因和trbcMAO（血小板中低单胺氧化酶活性）活性与人类恐惧状况和联想学习的基本模式相关，这与对动物恐惧状况和基因分布的研究结果相一致。研究者认为在人类的这些基因机制部分起源于多巴胺能和5HT能系统［16］。5-HT对细胞增殖显示不同效应［15］，它刺激真皮成纤维细胞增殖呈剂量依赖关系，与非皮肤区的成纤维细胞有相似的有丝分裂活性。依据培养的条件，5-HT既可促进黑素细胞增殖也可明显的抑制它的生长，这种作用是通过受体介导的凋亡和增殖调节起作用。在人类黑素瘤细胞中，5-HT抑制黑素生成作用，呈剂量依赖方式。另一项研究显示5-HT吸收抑制剂抑制人类黑素瘤细胞中黑素生成作用［15］。这些结果说明5-HT对黑素产生起着调节作用。黑素细胞内生MT的另一种作用可能是作为黑素的内在调节剂，或作为在黑素生成中防辐射的清除剂［1］，因为MT和相关成分能扮演免除辐射的清除剂作用［1］，因此，这些发现揭示了一种新的可能:可进一步测定内生5-HT，MT和它们的代谢在黑素和黑素瘤生物学中的作用［17］。
7 5HT的最新研究技术
对5-HT的研究采用了一些最新的研究技术，主要包括基因分析、人工培养皮肤细胞、免疫萤光分析、免疫细胞化学、高压液相色谱法、测定酶的活性等［1~17］。
5-HT生物合成和降解通路在人类皮肤和细胞的分布都已得到确认。再则，5-HT受体和褪黑素受体在角质形成细胞、黑素细胞和成纤维细胞中均有表达，它们也介导细胞增殖和分化活动。皮肤中5-HT能系统的广泛表达说明该系统对皮肤内分泌、自分泌或旁分泌机制有相当大的选择性促进作用，从而在高度的分隔化方式下限定和影响皮肤功能。这些证实了在人类皮肤中存在完整的5-HT能系统的表达和局部5-HT生物合成通路。通路活性根据皮肤细胞区域、人类种族颜色和皮肤病理的不同而不同。因此，这种新的皮肤分子家族，当它们的功能受到损害，也许在皮肤病发病机理中起到一定的作用［1~17］。
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